临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2010年10月第24卷第20期

　　#913#

　　#临床研究#

　　鼻黏膜炎症血清IL-12和IL-4水平及扫描电镜观察

　　申迹 洪苏玲

　　[摘要] 目的:通过检测变应性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉

　　(CRSsNP)及鼻中隔偏曲患者血清中IL-12和IL-4水平变化,为CRSwNP和CRSsNP免疫机制的认识提供更多的证据,初步探讨鼻中隔偏曲这种解剖结构畸形所导致的鼻黏膜炎症的免疫机制,并用扫描电镜观察这4种鼻科疾病鼻黏膜的病理变化特点。方法:ELISA法检测实验组和健康对照组血清IL-4、IL-12水平,并在实验组中各选择1例进行扫描电镜观察。结果:变应性鼻炎组、鼻中隔偏曲组IL-4水平明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。CRSwNP组和CRSsNP组IL-4、IL-12水平均明显高于健康对照组(P<0.01或P<0.05)。4种鼻科疾病中鼻甲外侧鼻黏膜病理变化存在共同点:¹纤毛分布减少,有纤毛区、无纤毛区交替分布;º柱状上皮细胞间隙增宽,细胞脱落。结论:鼻中隔偏曲能够导致鼻黏膜的慢性炎症,表现为Th2细胞的免疫偏向;在CRSwNP和CRSsNP免疫机制中,有Th1、Th2细胞的共同作用。参与鼻黏膜慢性炎症的免疫细胞种类及其所分泌的细胞因子和炎症递质越多,鼻黏膜的病变程度越重。

　　[关键词] 鼻炎,变应性;慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉;慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉;鼻中隔偏曲;扫描电镜 [中图分类号] R765.21 [文献标志码] A [文章编号] 1001-1781(2010)20-0913-05

　　,IL-4andpathologicchangesbyscanningelectron

　　HONGSuling2

　　(1DepartmentofOtorhinolaryngology,thePeople'sHospitalofChangshohttp://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.htmlu,Chongqing,401220,China;2DepartmentofOtorhinolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity)

　　:HONGSuling(Email:jishushen@http://doc.docsou.com)

　　,interleukin-12willbedetectedtoelucidateandcom- Abstract Objective:Theserumlevelsofinterleukin

　　andTh2cellsandthesurfacestructuresofnasalmucosawillalsobeobservedinpa-tientswithallergicrhinitis(AR),chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps(CRSwNP),chronicrhinosinusitiswith-outnasalpolyps(CRSsNP)andnasalseptaldeviation(NSD)toobtainthecharacteristicsandregularityofpatho-logicalchanges.Method:Theserumlevelsofinterleukin-4,interleukin-12weredetectedbyenzymelinkedimmu-nosorbentassaymethod.Fourpiecesofnasalmucosaonlateralsideofmiddleturbinateweresampledfromfour

　　.Result:Thelevelsofinterleukin-4inARandNSDgroupsweresignificantlyhigherthanthehealthycontrols(P<0.01).Thehttp://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.htmllevelsofinterleukin-4andinterleukin-12inCRSwNPandCRSsNPgroupswerebothhigherthanthehealthycontrols(P<0.01orP<0.05),butnodiffer-encesoftheinterleukin-4andinterleukin-12levelswerefoundbetweenthem(P>0.05).Thereweretwopointsofregularitywithdifferentdegreesinourobservations:¹disorientedandabsenceofcilium;ºthecellularseparationsatcelljunctionswereobvious,evenwithcellslost.Conclusion:TherewasanimmunologicdeviationtowardsTh2patterninpatientswithNSDthesameasAR.BothTh1andTh2withhyperactivityparticipatedinchronicinflam-matoryprocessofCRSwNPandCRSsNP.Thepathologicalchangesofciliatedcolumnarepitheliuminpatientswiththefourtypesofrhinitis,suggestthatacomprehensivetreatmentincludingantralirrigations,multipleantib-iotics,topicalsteroidsprays,orantihistamines,aswellasnasalsurgerytocorrectnasaldeformitiesshouldbea-dopted,whichcaneffectivelypreventthedevelopmentandexpandingofthenasalmucosainflammation.

　　rhinitis,allergic;http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.htmlchronicrhinosinusitiswithnasalpolyps;chronicrhinosinusitiswithoutnasalpo-lyps;nasalseptaldeviation;scanningelectronmicroscopy

　　基金项目:0十五/国家科技攻关项目(No:2004BA720A19-02)重庆市长寿区人民医院耳鼻咽喉科(重庆,401220)2

　　重庆医科大学附属医院耳鼻咽喉科

　　(China),Oct2010,Vol24,No20

　　鼻黏膜炎症是鼻科学临床和科研实践的重点,病因复杂,目前对其病理生理学机制尚无确切的认识,其发生、发展和转归均远未阐明。鼻黏膜是呼吸道与吸入抗原接触的个部位,抗原激发的黏膜局部免疫和机体的系统免疫对于防御病原体入侵至关重要112。变应性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps,CRSwNP)、慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithoutnasalpolyps,CRSsNP)及鼻中隔偏曲是临床上导致慢性鼻黏膜炎症常见的鼻科疾病。本实验通过检测变应性鼻炎、CRSwNP、CRSsNP及鼻中隔偏曲患者外周血中Th1、Th2细胞的相关细胞因子IL-12和IL-4水平变化,为CRSwNP和CRSsNP免疫机制的认识提供更多的证据,初步探讨鼻中隔偏曲这种解剖结构畸形所导致的鼻黏膜炎症的免疫机制,并用扫描电镜观察这4种鼻科疾病鼻黏膜的病理变化特点。1 资料和方法1.1 实验对象以2008-06-2008-12在重庆医科大学附属医院耳鼻咽喉科就诊的变应性鼻炎、CRSwNP、CRSsNP及鼻中隔偏曲的患者作为研究对象,分为4个实验组。

　　变应性鼻炎组:变应性鼻炎患者30例,男16例,女14例;平均年龄(35.76?1http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html0.17岁);病程1~30年,平均(5.43?5.56)年。采用2001年世界卫生组织颁布的/变应性鼻炎及其对哮喘的影响(allergicrhinitisanditsimpactonasthma,)0中的变应性鼻炎诊断标准:¹在过去12个月内,凡因为接触变应原后出现喷嚏、流涕、鼻塞和鼻痒等症状,并且这些症状不是由于上呼吸道感染或流行性感冒引起的;º鼻腔检查可见鼻黏膜苍白、水肿或充血、肿胀;»变应原皮肤试验呈阳性反应:结果至少一种为( )或( )以上。上述三项条件同时具备方可确诊,并且经鼻内镜和鼻窦CT检查证实无鼻中隔偏曲、慢性鼻-鼻窦炎和鼻息肉。

　　组:CRSwNP患者35例,男17例,女18例;平均年龄(38.54?11.36)岁;病程2~30年,平均(8.52?7.21)年。CRSsNP组:CRSsNP患者32例,男15例,女17例;平均年龄(36.15?12.27)岁;病程1~30年,平均(8.43?6.56)年。两组均依照2007欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗意见

　　书中的诊断标准:¹需要2条下述症状:流涕[前鼻孔和(或)后鼻孔脓性分泌物],鼻阻塞、嗅觉减退或丧失,面颊部疼痛/肿胀感,症状持续12周以上;º鼻内镜检查证实单侧和(或)双侧中鼻道有息肉,源于中鼻道的脓性分泌物,源于中鼻道的黏;口鼻道复合体和(或)鼻窦黏膜增厚。并且变应原皮肤试验呈阴性反应。

　　鼻中隔偏曲组:鼻中隔偏曲患者30例,男17例,女13例;平均年龄(30.54?10.36)岁;病程2~20年,平均(6.83?5.31)年。本实验结合鼻塞、头痛、鼻利特尔区出血等临床症状,变应原皮肤试验,鼻内镜和鼻窦CT检查进行诊断,排除变应性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎和鼻息肉。

　　在重庆医科大学附属医院体检中心选取参与体检的20例健康成人为健康对照组,男10例,女10例;平均年龄(36.18?2.62)岁。向这20例健康成年人告知研究的目的和方法,取得允许并签署本实验的知情同意书,由体检中心的护士统一抽取外周静脉血http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html各10ml。经询问病史、专科查体、鼻内镜及鼻窦CT检查排除变应性鼻炎、鼻中隔偏曲、CRSwNP和CRSsNP。

　　为了使结果具有可比性,能够较真实地反映机体在慢性鼻黏膜炎症状态下的免疫状况,所有实验组患者均未曾接受抗生素、组胺拮抗剂、鼻腔冲洗和鼻腔糖皮质激素等保守治疗;无药物、食物过敏史,无哮喘史、真菌感染史;且均无鼻腔手术史,无高血压、糖尿病、高血脂等其他器官系统的疾病。1.2 实验方法

　　采集上述实验组和健康对照组的外周静脉血5m1,于20~28e室温静置,沉淀30~60min,然后3000r/min离心5min,取血浆置冰箱-20e保存待测。血清IL-4、IL-12的水平检测采用ELISA法(双抗体夹心法)。由美国ADL(AdlitteramD-i)提供试剂盒,实验步骤严格按照试剂盒说明书进行。1.3 电镜标本个实验组中,分别有1例患者在住院后接受鼻腔冲洗、抗生素、组胺拮抗剂、鼻腔局部糖皮质激素、鼻腔减充血剂等保守治疗,症状仍未缓解,愿意接受手术治疗。1例变应性鼻炎患者,伴有双侧中鼻甲肥大,在鼻内镜下行双侧中鼻甲成形术;1例CRSsNP患者,在鼻内镜下行双侧上颌窦及筛窦开放术;1例CRSwNP患者,在鼻内镜下行双侧中鼻道息肉摘除术及双侧上颌窦和筛窦开放术;1例鼻中隔偏曲患者,伴偏曲对侧中鼻甲肥大,在鼻内镜下行鼻中隔偏曲矫正术及偏曲对侧中鼻甲成形术。术中为了避免对黏膜上皮的损伤,不做表面麻醉,用1%利多卡因局部浸润麻醉。在鼻内镜下取中鼻甲外侧0.5cm@0.5cm大小黏膜,标本采取过程中尽量避免对黏膜表面的人为损伤。将4个标本分别用1%磷酸缓冲液清洗5次,每次5min,充分清洗黏膜表面,然后将标本放入2.5%戊二醛溶液中固定,之后行锇酸固定,梯度乙醇脱水,临界点,(H

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　　对柱状上皮细胞及其纤毛的病理改变进行观察。1.4 统计学处理采用SPSS13.0统计软件对各组外周血IL-4、IL-12水平进行统计学处理,数据用x ?s表示。两组间比较用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。2 结果

　　变应性鼻炎组、CRSwNP组、CRSsNP组、鼻中隔偏曲组及健康对照组血清IL-4、IL-12水平比较结果见表1。变应性鼻炎组、鼻中隔偏曲组IL-4水平明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.01),且这两组之间的IL-4水平比较差异无统计学意义(P>0.05);IL-12水平低于健康对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。CRSwNP组和CRSsNP组IL-4、IL-12水平均明显高于健康对照组(P<0.01或P<0.05),且这两组之间的IL-4、IL-12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。 变应性鼻炎、CRSwNP、CRSsNP及鼻中隔偏曲患者中鼻甲外侧鼻黏膜在扫描电镜下纤毛的病理改变见图1~4;其柱状上皮细胞的病理改变见图5~8。3 讨论

　　辅助细胞是免疫应答中的核心淋巴细胞,当鼻腔局部受到病原的刺激,其分化成熟并释放多种细胞因子和炎症递质,使各种炎症细胞增殖、聚集,发挥局部抗炎作用。在生理条件下,人体1型辅助性T细胞(TypelhelperTcells,Th1细胞)和2型辅助性T细胞(Th2细胞)相互制约、相互拮抗,处

　　变应性鼻炎组30组35CRSsNP组32鼻中隔偏曲组30健康对照组与健康对照组比较,1)P<0.05,2)P<0.01

　　于相对平衡状态;当二者在某些因素作用下造成Th1、Th2的http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html平衡状态被打破,机体处于Th1或Th2占优势的状态,就会引发多种疾病14-62。细胞因子是由免疫细胞产生的小分子蛋白质,通过调节免疫细胞的功能、增殖及分化在宿主防御中起着重要的作用。近年来,在鼻黏膜炎症发病机制中有关细胞因子作用的研究已证实有多种细胞因子在不同鼻病患者的外周血和局部鼻黏膜组织中过度表达。而在参与辅助性T细胞分化的多种细胞因子中,IL-12和IL-4起关键性的调节作用。IL-12主要来源于活化的单核巨噬细胞和(或)肥大细胞、树突状细胞及其他抗原提呈细胞,IL-12可有效地促进Th1类细胞因子如IFN-C的产生,增强Th1细胞的免疫应答;同时,IL-12又可抑制Th2类细胞因子如IL-4的产生,从而抑制Th2细胞的免疫应答。IL-4在人类主要由活化T细胞产生,是Th2细胞的自分泌生长因子,是决定Th2分化的主

　　图1 变应性鼻炎 大量纤毛明显脱落,在视野下方残存少量纤毛覆盖在柱状上皮细胞表面SEM@300; 图2

　　有纤毛区和无纤毛区交错分布,纤毛排列紊乱,在柱状上皮细胞顶部交织成网状,纤毛摆动方向不一致SEM@900; 图3 CRSwNP 在柱状上皮细胞顶部几乎看不到正常的纤毛SEM@350; 图4 鼻中隔偏曲 在一些柱状上皮细胞的顶部有纤毛脱落,纤毛摆动方向紊乱 SEM@1500; 图5 变应性鼻炎 柱状上皮细胞之间的间隙增宽,彼此粘集成束状SEM@600; 图6 CRSsNP 柱状上皮细胞之间的间隙明显增宽,彼此粘集成束状,向不同方向倒伏SEM@600; 图7 CRSwNP 柱状上皮细胞严重脱落,大量基底膜暴露SEM@1000; 图8 鼻中隔偏曲柱状上皮细胞之间的连接是松散的,间隙同样增宽 SEM@2000

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　　因素,促进Th2细胞的免疫应答。通过检测这两种细胞因子可以反映两种细胞的功能状态。目前对变应性鼻炎的免疫机制研究较多,它是以Th2细胞免疫反应为主的变应性疾病,这已得到共识。http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html对CRSwNP和CRSsNP免疫机制的研究结果却不尽相同,有的研究认为Th1、Th2细胞共同参与了它

　　们的炎症过程;但有的研究认为它们的炎症机制存在以Th1或Th2细胞为主导的优势偏向。对鼻中隔偏曲这种解剖结构畸形所导致的鼻黏膜炎症的免疫机制研究则几乎未见报道。

　　本实验显示,鼻中隔偏曲患者外周血中IL-4的水平与健康对照比较明显增加,而IL-12水平降低,可以推断其Th1细胞的分化发育受到抑制,发生Th2细胞的免疫偏向。我们在临床工作中发现鼻中隔偏曲的一部分患者常会有鼻痒、喷嚏、清涕、鼻塞等变应性鼻炎的症状;而伴鼻中隔偏曲的变应性鼻炎患者在经过鼻中隔偏曲矫正术后,症状可以得到缓解甚至完全控制1102。汪延宏等1112认为:鼻腔内解剖结构异常是引起鼻腔变态反应的非特异因素。在鼻黏膜中,对鼻黏膜的血管舒缩和腺体分泌起调节作用的神经有筛前神经和翼管神经内的副交感部分,筛前神经可分为中隔支与鼻外侧支。鼻中隔偏曲造成鼻内解剖结构异常,使双侧鼻黏膜易受到不正常气流的过度刺激,并增加了黏膜接触变应原的机会,导致鼻黏膜内神经功能紊乱及异常的神经反射,并在局部释放大量乙酰胆碱和神经肽等物质,这些物质可能通过某种机制使鼻中隔偏曲患者Th1细胞的分化发育受到抑制,发生Th2细胞的免疫偏向,从而引起鼻黏膜血管扩张、血浆渗出、腺体分泌增加、细胞脱颗粒,使患者表现出鼻痒、喷嚏、鼻塞等变应性鼻炎的相关症状,从本实验结果可以看出这种免疫偏向的存在。而伴鼻中隔偏曲的变应性鼻炎患者经过鼻中隔偏曲矫正术及术后的填塞,鼻黏膜神经末梢受到破坏,异常神经反射减弱,局部所释放的乙酰胆碱和神经肽等物质降低,我们猜测术后这些患者体内Th1、Th2细胞有可能又恢复到正常的平衡状态。那么这些乙酰胆碱和神经肽等物质是直接作用于免疫系统使其产生变化还是通过间接作用于内分泌系统使其产生变化,其中具体的途径和通路如何?有待于深入研究。

　　越来越多的证据提示,CRSwNP和CRSsNP的发生、发展是多因素重叠和协同作用的结果。这些因素大体分为3类:¹宿主全身性因素(包括系统性http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html变应性疾病、免疫缺陷病、遗传、内分泌紊乱以及中枢和外周神经系统疾病等因素);º宿主局部性因素(鼻内解剖结构异常、肿物阻塞鼻腔、黏液纤毛清除功能障碍);»环境因素(微生物、化学物质、)1132本实验中CRSwNP及CRSsNP患者外周血

　　和IL-12的水平均显著高于健康对照组,说明Th1、Th2细胞可能共同作用于鼻黏膜的慢性炎症过程。再一次证实了CRSwNP和CRSsNP的发生、发展是多因素共同作用的结果。这与有些学者的研究是一致的,Min等(1997)进行CRSwNP的基因研究时发现,与正常下鼻甲黏膜相比,CRSwNP组织中IL4、IFN-C的mRNA均高表达且IFN-C的密度高于IL-4;Lee等(1998)的研究也得到相似的结论,并指出是细胞因子而不是变态反应在CRSwNP及CRSsNP的形成过程中起重要作用。胞内细胞因子流式细胞术的出现,将Th1、Th2细胞的研究推向了一个新的阶段。有学者研究在正常下鼻甲黏膜中几乎未检测到Th1细胞和Th2细胞,说明在正常组织中T淋巴细胞浸润极少,且处于非活化的静止状态,而在CRSsNP及CRSwNP组织的T淋巴细胞中同时检测到Th1、Th2相关细胞因子的表达,表明它们的微环境中存在Th1、Th2细胞114-162。

　　鼻黏液纤毛传输系统在呼吸道防御系统中的作用举足轻重,其主要由纤毛柱状上皮及其上方的黏液毯构成。在鼻黏膜炎症过程中,各种免疫细胞、细胞因子及炎症递质必将导致鼻黏膜不同程度的病理变化。中鼻道解剖结构复杂、生理功能重要,与多种鼻黏膜炎症密切相关。中鼻甲的形态、大小及其纤毛柱状上皮的变化直接影响中鼻道的通畅程度和鼻窦的通气引流。

　　健康人鼻黏膜柱状上皮细胞之间的连接是紧密的,其顶部纤毛分布密集,排列整齐,摆动方向一1172

　　致。本实验在扫描电镜下观察了3例鼻炎患者和1例因鼻中隔偏曲所致鼻黏膜炎症的患者,其中鼻甲外侧鼻黏膜柱状上皮细胞及其纤毛的病理变化特点是:¹纤毛分布减少,有纤毛区、无纤毛区交替分布;º柱状上皮细胞间隙明显增宽,细胞脱落。但4例患者鼻黏膜病变的程度是不同的。变应性鼻炎患者血清中主要表现为Th2细胞因子水http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html平的增高,病理变化上纤毛脱落显著,细胞间隙明显增宽;CRSwNP和CRSsNP患者虽然均表现为高Th1、Th2细胞因子水平,但CRSwNP患者较CRSsNP患者有更为严重、广泛的鼻黏膜病变。有学者检测到在鼻息肉患者中,IL-5和粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子大量表达。IL-5是促进嗜酸粒细胞迁徙和延长其寿命的主要细胞因子之一。Bachert等(1997)应用ELISA技术检测了IL-5在鼻息肉组织和鼻黏膜中的含量,证实IL-5在鼻息肉组织中的含量远高于鼻黏膜其他部位。Min等(1997)在mRNA水平上发现鼻息肉组织中IL-5含量明显高于对照组织。Allen

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　　它一方面激活鼻息肉中的嗜酸粒细胞,通过正反馈作用进一步促进自身分泌,使嗜酸粒细胞在组织中趋化、积聚;另一方面,能抑制嗜酸粒细胞的凋亡,延长其生存时间。而嗜酸粒细胞可以分泌阳离子蛋白1182、主要碱性蛋白和基质金属蛋白酶等破坏力强的因子,对纤毛柱状上皮造成严重的损害,这就解释了CRSwNP及CRSsNP为什么后会有不同程度的病理转归。因此,从本实验及其他学者的研究结果可以看出,参与鼻黏膜慢性炎症的免疫细胞种类及其所分泌的细胞因子和炎症递质越多,鼻黏膜的病变程度越重。

　　本研究对临床上常见的鼻科疾http://doc.docsou.com/b530551fc12e81ae5f6dd973d.html病:变应性鼻炎、CRSwNP、CRSsNP及鼻中隔偏曲这种解剖结构畸形所导致鼻黏膜炎症的可能免疫机制进行了分析,并总结了其扫描电镜下病理变化的特点,以期为临床上综合治疗方案的设计制定、预后的评估提供一定的理论基础。

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　　(收稿日期:2010-01-14)